Патогенетические аспекты взаимосвязи инфекционных заболеваний ротовой полости с развитием и прогрессированием атеросклероза и возможности их комплексной профилактики

Резюме. В статье приводится обзор современной литературы о влиянии различных инфекционных агентов на развитие и прогрессирование атеросклероза. В частности, приводятся данные о роли некоторых возбудителей заболеваний периодонта в деструкции и дестабилизации капсулы атеросклеротических бляшек. Рассматриваются вопросы организации первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанной на скрининговой оценке гигиенического состояния полости рта и своевременной санации очагов инфекции на базе действующих детских центров здоровья. Детские центры здоровья оснащены комплектом стоматологического оборудования, что позволяет в режиме скринингового тестирования осуществлять диагностику кариеса зубов, болезней пародонта, некариозных поражений, болезней слизистой оболочки и проводить превентивную санацию ротовой полости. В обязанности стоматолога-гигиениста входит обучение детей разных возрастных групп правилам ухода за полостью рта, демонстрация навыков чистки зубов, информирование о важности профилактики кариеса зубов и заболеваний пародонта, так как это имеет не только важное значение для сохранения зубов, но и может предотвратить развитие сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте.

Ключевые слова: первичная профилактика, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные возбудители.

Главной причиной острого коронарного синдрома является разрыв капсулы коронарной атеросклеротической бляшки с последующим скоплением тромбоцитов и формированием тромба [1]. Клинические и патологические исследования показали, что разрыву атеросклеротической бляшки предшествуют изъязвление и эрозия ее тонкой волокнистой структуры с последующим формированием тромба [2]. Капсула атеросклеротической бляшки крайне уязвима для развития местного воспаления, инициируемого воздействием как
внешних, так и внутренних средовых факторов [3, 4]. Переход острой воспалительной реакции в фазу хронического вялотекущего воспаления способствует постепенной деструкции атероматозной капсулы и дестабилизации бляшки [5]. Исследования показали, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) повышается уровень С-реактивного белка (СРБ) и других воспалительных биомаркеров [6].

По данным эпидемиологических исследований, известно, что многие воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника, инсулинорезистентность, сахарный диабет, а также частые простудные заболевания увеличивают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это обусловлено влиянием иммунной активности на развитие и прогрессирование атеросклероза [4, 7]. В частности, известно, что моноциты, поглощенные эндотелиоцитами сосудов, запускают сигнальный синтез молекул сосудистой клеточной адгезии 1 (VCAM-1), что способствует формированию бляшек на фоне возросшей ответной продукции металлопротеиназы, оксида азота, провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ [8]. Т-лимфоциты инфильтрируют интиму, где они активируют окисленные липопротеины низкой плотности, что усиливает дальнейшую продукцию провоспалительных цитокинов [9, 10].

В течение длительного времени активно обсуждается возможность существования патогенетической взаимосвязи между заболеваниями пародонта и прогрессированием атеросклероза. Недавние исследования выявили корреляцию между пародонтозом и атеросклеротическим поражением коронарного русла [11, 12]. В связи с этим периодонтит рассматривается в качестве нового и малоизученного фактора риска ИБС, наряду с такими известными факторами риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия и табакокурение. Однако механизм взаимосвязи локального воспаления периодонта и отдаленной воспалительной реакции в коронарных артериях остается неясным [13].

При гистологическом анализе биологических образцов нестабильных атеросклеротических бляшек сонных артерий человека, полученных при эндартериэктомии, были обнаружены
Porphyromonas gingivalis и Streptococcus sanguis [14]. Кроме того, посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических образцах коронарных атеросклеротических бляшек было обнаружено присутствие Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola и Campylobacter rectus [15]. Присутствие в коронарных атеромах Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum-periodonticumsimiae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella nigrescens и Tannerella forsythia было доказано с помощью ПЦР в других исследованиях [16].

Присутствие периодонтальных бактерий в коронарных атеромах наводит на предположение о том, что обнаруженные микроорганизмы могут непосредственно инициировать развитие местной воспалительной реакции, способствуя лизированию и деструкции атероматозной капсулы. Если это действительно так, то в момент разрыва атероматозной капсулы периодонтальные бактерии должны попадать в системный кровоток или присутствовать в сформировавшемся тромбе. Данное предположение легло в основу дизайна нового исследования. В исследование были включены 81 больной с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ. После клинико-лабораторного подтверждения диагноза острого инфаркта миокарда всем пациентам проводилось чрескожное коронарное вмешательство с последующей катетерной аспирацией тромба. У 19,7% больных с острым инфарктом миокарда в аспирированных тромбах методом ПЦР было выявлено присутствие Aggregatibacter actinomycetemcomitans, у 3,4% – Porphyromonas gingivalis и у 2,3% –Treponema denticola. Таким образом, исследование показало присутствие трех видов периодонтальных бактерий в тромбах пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования не исключают, что периодонтальные бактерии могли латентно колонизировать атероматозные бляшки и впоследствии спровоцировать местное воспаление и дестабилизацию атеромы [17].

Недавно были представлены результаты исследования нокаутных мышей, на которых изучали сосудистую биологию атеросклероза и тромбоза. Исследование показало, что связь пародонтоза с атеросклерозом может быть опосредована воспалительной реакцией, индуцируемой воспалительным белком CD36 и Toll-подобными рецепторами. Использовались рецепторы липопротеина низкой плотности (LDLR) нокаутных мышей и двойные рецепторы CD36/LDLR нокаутных мышей. Для заражения мышей Porphyromonas gingivalis, являющимся возбудителем заболеваний пародонта, применялись оральные смывы, которые добавляли в пищу мышей в течение 12 недель. У мышей LDLR, зараженных Porphyromonas gingivalis, атеросклеротическое поражение развивалось более интенсивно (р<0,001), чем у неинфицированных мышей LDLR. У зараженных мышей CD36/LDLR не наблюдалось прогрессирования атеросклероза по сравнению с зараженными мышами LDLR, что свидетельствует о существующей зависимости между скоростью атеросклеротического поражения с CD36. Выделенные из диких мышей CD36 макрофаги были испытаны в лабораторных условиях. Исследователи обнаружили, что сочетание убитых нагреванием Porphyromonas gingivalis или липополисахаридов Porphyromonas gingivalis с окисленными липопротеинами низкой плотности или плазмой инфицированных мышей привело к значительной секреции IL-1beta (p<0,001). Секреция IL-1beta зависела от CD36 и ядерного фактора каппа B. Таким образом, исследование показало, что микроорганизмы действительно способны ухудшить течение и прогрессирование атеросклероза, по крайней мере, у мышей [18].

Другое исследование показало, что люди, которые чистят зубы менее двух раз в день, имеют повышенный риск ССЗ. Это первое исследование, которое продемонстрировало связь между количеством чистки зубов и инцидентами ССЗ в большой репрезентативной выборке взрослого населения без явных признаков ССЗ. Изучалась связь количества чистки зубов с риском развития ССЗ. В исследовании приняли участие более 11 000 взрослых пациентов, которых опрашивали о характере образа жизни – курении, физической активности и процедуре чистки полости рта. Задаваемые вопросы включали: как часто они посещали стоматолога и как часто они чистят зубы (1 раз в день, 2 раза в день или реже 1 раза в день). Анализировались данные истории болезни, семейный анамнез заболеваний сердца и артериальной гипертензии. Определялся уровень СРБ и фибриногена в крови. Полученные данные сопоставлялась с информацией о госпитализации и смертями. Хороший уровень гигиены полости рта был зарегистрирован у 62% участников, которые посещали стоматолога каждые шесть месяцев. 71% респондентов сообщили, что чистят зубы дважды в день. После внесения поправок на установленные факторы риска стало известно, что участники с более редкой чисткой зубов имели повышенный риск ССЗ по сравнению с респондентами, которые сообщили, что чистят зубы дважды в день. Участники с плохой гигиеной полости рта отличались повышенным уровнем СРБ и фибриногена. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что плохая гигиена полости рта приводит к риску ССЗ посредством системного воспаления. Повышение воспалительного и гомеостатического ответов, а также нарушение липидного обмена может быть инициировано периодонтальной инфекцией и лежать в основе наблюдаемой связи между заболеваниями пародонта и повышенным риском ССЗ [19].

Воспаление пародонта ассоциировано с повышением маркеров системного воспаления, в том числе СРБ, фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1, IL-6 и IL-8 [20, 21]. Дополнительные воспалительные маркеры, связанные с ССЗ, включают активацию липопротеид-зависимой фосфолипазы А2 [22], матричной металлопротеиназы и тканевого ингибитора матричной металлопротеиназы [23], а также миелопероксидазы [24] и фибриногена [25]. Идентифицированные кросс-реактивные аутоантитела к бактериальным липополисахаридам пародонта и белкам сердца также могут объяснить возможную связь заболеваний пародонта с развитием ССЗ [26]. Общность патогенетических механизмов развития ССЗ и заболеваний пародонта обусловлена и эндотелиальной дисфункцией, которая является ранним предиктором атеросклероза сосудов и в то же время присутствует при заболеваниях пародонта [27–29].

Недавняя публикация Американской ассоциации сердца способствовала снижению интереса к этому вопросу. Позиция экспертов Американской ассоциации сердца состоит в том, что, хотя результаты наблюдательных исследований подтверждают наличие связи между заболеваниями пародонта и атеросклеротическими ССЗ независимо от известных воздействующих факторов риска, между ними все же не установлена доказанная причинно-следственная связь. Также остается неясным вопрос, может ли лечение заболеваний пародонта повлиять на долгосрочную перспективу снижения распространенности ССЗ. Несмотря на снижение смертности от ССЗ в развитых странах, они продолжают оставаться ведущей причиной инвалидизации и смертности во всем мире. В то же время высокая распространенность заболеваний пародонта также вызывает озабоченность. Так, по оценкам экспертов США, распространенность заболеваний пародонта составляет 5% в возрасте от 35 до 49 лет, 11% – в возрасте от 50 до 64 лет, 14% – в возрасте от 65 до 74 лет и 20% – в возрасте от 75 лет. В связи с этим эксперты Американской ассоциации сердца считают, что для того чтобы от- ветить на вопрос о причинно-следственной связи, необходимы дальнейшие исследования, которые убедительно подтвердят связь между гигиеной полости рта и риском развития ССЗ [30].

Принимая во внимание сведения о потенциальном влиянии качества ухода за ротовой полостью на развитие и течение ССЗ, целесообразно, чтобы врачи разных специальностей при оценке объективного статуса, особенно у детей и больных ССЗ, принимали во внимание и данные стоматологического статуса пациентов. Вместе с тем, стремление охватить профилактическими осмотрами как можно большую часть населения обусловило разработку и внедрение различных организационных форм обследования с использованием многообразных тестов. Эти организационные формы носят общее название «скрининг». Это понятие берет начало от английского слова screening, что в переводе означает «просеивание, отсев, отбор» [31].

В Российской Федерации (РФ) технология популяционного скрининга стала активно использоваться с 2009 г., когда началась реализация нового направления национального проекта «Формирование здорового образа жизни». Принятые в течение 2009–2010 гг. постановления Правительства РФ и ряд приказов Министерства здравоохранения и социального развития РФ сформировали нормативно-правовую базу принципиально новой отрасли здравоохранения – управления здоровьем человека. Принцип создания этого нового направления основан на возможности управления факторами риска социально значимых заболеваний и модификации образа жизни на основе информационного воздействия на самосознание человека [32]. Атеросклероз начинает развиваться с раннего детского возраста и первоначально проявляется только в виде незначительной инфильтрации эндотелия жировыми субстанциями, а затем незаметно прогрессирует в течение многих десятилетий [33]. Согласно приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26 сентября 2011 г. No 1074н, действующие центры здоровья, в том числе детские, оснащены комплектом стоматологического оборудования, что позволяет в режиме скринингового тестирования осуществлять диагностику кариеса зубов, болезней пародонта, некариозных поражений, болезней слизистой оболочки и проводить превентивную санацию ротовой полости [34]. Кроме того, в обязанности стоматолога-гигиениста входит обучение детей разных возрастных групп правилам ухода за полостью рта, демонстрация навыков чистки зубов, информирование о важности профилактики кариеса зубов и заболеваний пародонта, так как это имеет не только важное значение для сохранения зубов, но и может предотвратить развитие ССЗ во взрослом возрасте.

Литература

1. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster [et al.] // N. Eng. J. Med. – 1992. – No 326. – Р. 242–250.
2. Davies, M.J. Morphology of the endothelium over the atherosclerotic plaques in human coronary arteries / M.J. Davies [et al.] // Br. Heart J. – 1988. – No 60. – Р. 459–464.
3. Ross, R. Atherosclerosis – an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. – 1999. – No 340. – Р.115–126.
4. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice / P. Libby, P.M. Ridker, G.K. Hansson // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – No 54. – Р. 2129–2138.
5. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby [et al.] // Circulation. – 2002. – No 105. – Р. 1135–1143.
6. Lavie, C.J. Impact of physical activity, cardiorespiratory fitness, and exercise training on markers of inflammation // C.J. Lavie [et al.] // J. Cardiopulm. Rehabil. Prev. – 2011. – V. 3, No 31. – P. 137–145.
7. Hansson, G.K. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword / G.K. Hansson, P. Libby // Nat. Rev. Immunol. – 2006. – No 6. – Р. 508–519.
8. Janeway Jr., C.A. Innate immune recognition / C.A. Jr. Janeway, R. Medzhitov // Annu Rev. Immunol. – 2002. – No 20. – Р. 197–216.
9. Stemme, S. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein / S. Stemme [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1995. – No 92. – Р. 3893–3897.
10.   Frostegard, J. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of proinflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines / J. Frostegard [et al.] // Atherosclerosis. – 1999. – No 145. – Р. 33–43.
11.   Mattila, K.J. Association between dental health and acute myocardial infarction / K.J. Mattila [et al.] // BMJ. – 1989. – No 298. – Р. 779–781.
12.   Pihlstrom, B.L. Periodontal disease / B.L. Pihlstrom // Lancet. – 2005. – No 366. – Р. 1809–1820.
13.   Ashimoto, A. Polymerase chain reaction detection of 8 putative periodontal pathogens in subgingival plaque of gingivitis and advanced periodontitis lesions / A. Ashimoto [et al.] // Oral Microbiol. Immunol. – 1996. – No 11. – Р. 266–273.
14.   Chiu, B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaques / B. Chiu // Am. Heart J. – 1999. – No 138, suppl. – Р. 534–536.
15.   Ishihara, K. Correlation between detection rates of periodontal bacterial DNA in carotid coronary stenotic artery plaque and in dental plaque samples / K. Ishihara [et al.] // J. Clin. Microbiol. – 2004. – No 42. – Р. 1313–1315.
16.   Gaetti-Jardim Jr., E. Quantitative detection of periodontal bacteria in atherosclerotic plaques from coronary arteries / Jr. E. Gaetti-Jardim [et al.] // J. Med. Microbiol. – 2009. – No 58. – Р. 1568–1575.
17.   Febbraio, M. Atherosclerosis associated with periodontal disease might be mediated by cellular inflammatory responses that involve the inflammatory protein CD36 and Toll-like receptors / M. Febbraio // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. – 2012. – Scientific Sessions: Abstract 180.
18.   de Oliveira, C. Toothbrushing, inflammation, and risk of cardiovascular disease: Results from Scottish Health Survey / C. de Oliveira, R. Watt, M. Hamer // BMJ. – 2010. – No 340. – Р. 2451.
19.   Loos, B.G. Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis patients / B.G. Loos [et al.] // J. Periodontol. – 2000. – No 71. – Р. 1528–1534.
20.   Loos, B.G. Systemic markers of inflammation in perio-dontitis / B.G. Loos [et al.] // J. Periodontol. – 2005. – No 76, suppl. – Р. 2106–2115.
21.   Loos, B.G. Systemic markers of inflammation in periodontitis / B.G. Loos [et al.] // J. Periodontol. – 2005. – No 76, suppl. – Р. 2106–2115.
22.   Lerman, A. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a risk marker or a risk factor? / A. Lerman, J.P. McConnell // Am. J. Cardiol. – 2008. – No 101, suppl. 12A. – Р. 11F–22F.
23.   So ̈der, P.O. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in blood as markers for early atherosclerosis in subjects with chronic periodontitis / P.O. So ̈der [et al.] // J. Periodontal Res. – 2009. – No 44. – Р. 452–458.
24.   Heslop, C.L. Myeloperoxidase and C-reactive protein have combined utility for long-term prediction of cardiovas-cular mortality after coronary angiography / C.L. Heslop, J.J. Frohlich, J.S. Hill // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – No 55. – Р. 1102–1109.
25.   Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ «О мерах, направленных на формирование здорового образа жизни у граждан Российской Федерации, включая сокращение потребления алкоголя и табака» от 19.08.2009 г. No 597н.
26.   Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ «О внесении изменений в приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 19 августа 2009 г. No 597н» от 26 сентября 2011 г. No 1074н.